therm line warszawa

Ponad 3 dekady temu, EC LeRoy wykazał, że fibroblasty eksplantowane ze skóry zmian skórnych lub płuca włókniste pacjentów z SSc wykazują nieprawidłowy fenotyp aktywowany, który utrzymywał się przez kilka pasaży in vitro (104). Ta przełomowa obserwacja skupiła się na kluczowej roli fibroblastów w patogenezie zwłóknienia i zrodziła obszerne badania nad mechanizmami leżącymi u podstaw (105). Trwała aktywacja fibroblastów w nieobecności środowiska tkanki włóknistej, potwierdzona ostatnio przez badania mikromacierzy DNA (52, 106, 107), wskazuje na autonomiczne, niezależne od sygnału zmiany w funkcjonowaniu komórki. Fenotyp SSc charakteryzuje się ulepszoną syntezą ECM, konstytutywnym wydzielaniem cytokin i chemokin oraz zwiększoną ekspresją receptorów powierzchniowych komórek dla fibrydowych mediatorów sygnałowych (60). Co więcej, fibroblasty SSc wykazują dowody transdyferencjacji miofibroblastów, częściowo ze względu na konstytutywną aktywację FAK (108). Podwyższona ekspresja czynników sprzyjających dojrzewaniu BCL2 i AKT w fibroblastach od pacjentów z SSc może odpowiadać ich względnej oporności na apoptozę (109. 111). Ponieważ większość właściwości fibroblastów SSc można indukować w normalnych fibroblastach przez inkubację z TGF-a, zaproponowano, że fenotyp SSc jest wynikiem autokrynnego TGF-a. sygnalizacja (60). Poziomy receptorów dla TGF-. są podwyższone na fibroblastach SSc, pozwalając im na mocne reagowanie na endogennie wytwarzane TGF-a lub do podprogowych poziomów egzogennego TGF-a w ich otoczeniu (112, 113). Ponadto, integryny trombospondyny i avp3, które mogą pośredniczyć w utajonym TGF-a. aktywacja jest podwyższona na fibroblastach SSc (114, 115). Zgodnie z autokrynną TGF-. hipoteza, fibroblasty SSc wykazują dowody niezależnego od liganda wewnątrzkomórkowego TGF-a sygnalizowanie, o podwyższonej ekspresji i akumulacji jądrowej aktywowanego SMAD3 (99, 116) i jego konstytutywnego oddziaływania z koaktywatorem p300 / CBP (117, 118). Inne badania wykazały wadliwą ekspresję funkcji endogennych supresorów TGF-a sygnalizacja taka jak FLI-1 i SMAD7 (27, 98, 119) i PPAR. (J. Varga i M. Whitfield, niepublikowane obserwacje). Jednakże aktywacja fibroblastów, w której pośredniczy autokrynny szlak przekazywania sygnałów przez TGF -. SMAD, nie może w pełni odpowiadać za wszystkie cechy fenotypowe fibroblastów SSc, takie jak konstytutywne wytwarzanie CTGF lub ET-1 (120). Ponadto małocząsteczkowe inhibitory sygnalizacji SMAD zależnej od TGFRI2 nie w pełni normalizują fibroblasty SSc in vitro (113, 121, 122). Te ostatnie obserwacje sugerują zatem, że TGF-a niezależny od SMAD mechanizmy sygnalizacyjne, niezależne zdarzenia aktywacji TGF-y lub oba mają również wpływ na indukowanie lub utrzymywanie fenotypu SSc. Autonomiczny fenotyp fibroblastów SSc może również wynikać ze zmienionej sygnalizacji integryny z otaczającego ECM (123). Najnowsze dane sugerują, że regulacja epigenetyczna fibroblastów SSc może przyczyniać się do ich trwałej dysfunkcji (119). Na przykład gen kodujący FLI-1, ważny negatywny regulator syntezy kolagenu, wydaje się być konstytutywnie wyciszany w fibroblastach SSc poprzez mechanizm, który obejmuje metylację DNA lub deacetylację histonową chromatyny (119). Uciszenie ekspresji tego negatywnego regulatora wiąże się ze zwiększoną syntezą kolagenu (119). Wnioski i perspektywy Uszkodzenia i uszkodzenia naczyń krwionośnych wraz z autoimmunizacją i stanem zapalnym są wyraźnymi wczesnymi objawami SSc, które poprzedzają początek zwłóknienia i przyczyniają się do jego patogenezy na słabo poznanych drogach. Uszkodzenia naczyń i zwłóknienie tkanek są powszechne w SSc i w dużej mierze odpowiadają objawom klinicznym i znacznej chorobowości i śmiertelności
[hasła pokrewne: ciśnienie krwi normy, ciśnienie tętnicze normy, gim 3 skierniewice ]