hospicjum domowe rawa mazowiecka

ECM służy jako rezerwuar dla utajonego TGF-a, który jest utrzymywany w nieaktywnej postaci przez utajone TGF-a. białka wiążące (LTBP). Po aktywacji TGF-. wiąże się z receptorami powierzchni komórki i wyzwala wewnątrzkomórkową transdukcję sygnału za pośrednictwem SMAD. Aktywowane białka SMAD gromadzą się w jądrze i wiążą się z zachowanymi elementami regulatorowymi SBE w genach docelowych, rekrutują do DNA koaktywatory i enzymy modyfikujące chromatynę, takie jak p300 / CBP, i indukują syntezę mRNA i odpowiedzi komórkowe. Hamujący SMAD7 blokuje fosforylację białek SMAD wywołaną ligandem i zamyka sygnalizację za pośrednictwem SMAD. Tabela 2 Wewnątrzkomórkowe cząsteczki sygnałowe i szlaki rozregulowane w fibroblastach SSc Chociaż szlak SMAD jest uważany za centralny kanał dla sygnałów z TGF-a. receptory, pojawiające się dowody podkreślają znaczenie ścieżek innych niż SMAD (75). Cząsteczki inne niż SMAD aktywowane przez TGF-a obejmują kinazy białkowe (MAPKs p38 i JNK, ogniskowa kinaza adherencji [FAK] i aktywowana TGF-a kinaza 1), kinazy lipidowe (takie jak PI3K i jego dalszy cel, AKT) i kalcyneurynę zależną od wapnia, fosfatazę (Figura 4). ). Ostatnie badania wskazują na nowe role dla kinazy tyrozynowej c-ABL (76) i odpowiedzi wczesnego wzrostu (77) w pośredniczeniu w stymulowaniu odpowiedzi profibrotycznych indukowanych przez TGF-a. w fibroblastach. Te nowe szlaki inne niż SMAD oddziałują ze sobą iz białkami SMAD w złożonych sieciach sygnalizacyjnych specyficznych dla linii komórkowych. Rysunek 4TGF-. sygnalizacja przez szlaki inne niż SMAD. Aktywacja receptora przez TGF-. może powodować aktywację szlaków innych niż SMAD zaangażowanych w regulację proliferacji komórek, przegrupowania cytoszkieletu, syntezę ECM i apoptozę. Aktywacja wewnątrzkomórkowych kaskad białkowych i kinaz lipidowych powoduje aktywację wiążących DNA czynników transkrypcyjnych i regulację ekspresji genów. Te ścieżki transdukcji sygnału mogą zbiegać się lub współdziałać z kanoniczną ścieżką SMAD lub działać całkowicie niezależnie od ścieżek SMAD. AP-1, białko acywatora 1; EGR-1, wczesna odpowiedź na wzrost 1; PAK2, aktywowana przez p21 kinaza 2; ROCK, związana z Rho, zwinięta cewka zawierająca kinazę białkową 1; TAB1 / 2, białko wiążące TAK1 1/2; TAK1, TGF-. aktywowana kinaza 1. Efekty cząsteczkowe zwłóknienia: cytokiny, czynniki wzrostu i chemokiny. Oprócz TGF-y stwierdzono, że rozszerzająca się lista cytokin, czynników wzrostu i chemokin regulujących funkcję komórek mezenchymalnych jest nadmiernie wyrażana lub nieprawidłowo regulowana u pacjentów z SSc. Te rozpuszczalne czynniki przyczyniają się do patogenezy zwłóknienia i stanowią atrakcyjny potencjalny cel terapii. CTGF to modułowe białko bogate w cysteinę, należące do rodziny matrikomórkowych czynników wzrostu Cyr61 / CTGF / NOV (CCN), które funkcjonują jako cząsteczki adaptorowe łączące powierzchnię komórki z ECM (78). Białka CCN mają zdolności adhezyjne, które kontrolują przyczepność komórek i migrację, modulują aktywność TGF-a. i inne cytokiny, i regulują różnicowanie komórek, proliferację, apoptozę i syntezę ECM (78). Chociaż ekspresja w bardzo niskich poziomach w prawidłowych tkankach, ekspresja CTGF jest indukowana przez TGF-a. jak również ET-1 i niedotlenienie (78). Poziomy CTGF są znacznie podwyższone w tkankach uszkodzonych od pacjentów z SSc (79) i mysich modelach twardziny skóry (19). Ponieważ wiele aktywności CTGF jest równoległych do indukowanych przez TGF-a, zasugerowano, że co najmniej niektóre TGF-y. odpowiedzi są pośredniczone przez endogenny CTGF (78). Tożsamość receptora fibroblastów dla CTGF i mechanizm działania leżący u podstaw odpowiedzi profibrotycznej wywołanej przez to białko macierzy-steczkowe są wciąż niecałkowicie scharakteryzowane. PDGF, który jest wytwarzany przez makrofagi, komórki śródbłonka i fibroblasty oprócz płytek krwi, jest silnym mitogenem i chemoatraktantem dla fibroblastów i może indukować syntezę kolagenu, fibronektyny i proteoglikanów oraz wydzielać TGF-a1, białko chemotaktyczne monocytów (MCP-1) i IL-6
[hasła pokrewne: cynk w jedzeniu, choroba behceta, choroba bechterewa ]