Działanie hormonów tarczycy: wiążąca umowa

Hormony tarczycy są krytyczne dla różnicowania, wzrostu i metabolizmu. Nowe badanie badające biologiczną rolę TR-receptora TH wykazał, że wiązanie DNA ma kluczowe znaczenie dla większości jego funkcji, ale także sugeruje, że nowe mechanizmy niezależne od wiązania DNA mogą przyczyniać się do regulacji funkcji słuchowej przez TR-y. Hormon tarczycy (TH) odgrywa kluczową rolę w rozwoju i funkcji dorosłych wielu narządów i tkanek. W wielu efektach TH pośredniczy rodzina białek receptorowych o wysokim powinowactwie, zwanych receptorami TH (TR). Trzy funkcjonalne TR, TR-a1, TR-a2 i TR-p1 są kodowane przez dwa geny ssaków (1). TR-. gen koduje także warianty białek, które nie wiążą TH i których funkcją może być hamowanie działania innych TR (2). TR są członkami większej rodziny receptorów jądrowych (NR) dla lipofilowych cząsteczek sygnałowych, które obejmują hormony steroidowe, pochodne witamin, takie jak kwas retinowy i witamina D3, metabolity kwasów tłuszczowych i cholesterolu oraz ksenobiotyki (3). Jak sugeruje nazwa rodziny, kluczowym aspektem funkcji TR jest regulacja jądrowa transkrypcji genów. W tym wydaniu JCI Shibusawa i koledzy używają myszy, których TR-. Produkty genów nie mogą wiązać DNA, aby rzucić światło na mechanizmy, dzięki którym TR funkcjonuje w rozwoju i fizjologii (4). TR-. zmutowane myszy mają fenotyp, który jest podobny, ale nie identyczny z fenotypem myszy pozbawionych TR-a, co sugeruje, że większość, ale nie wszystkie funkcje TR, wiążą się z bezpośrednim wiązaniem DNA. Pozytywna regulacja ekspresji genów przez TH: prosty model Podobnie jak prawie wszystkie NR, centralna część TR zawiera domenę uporządkowaną cynkiem, która wiąże się z dwuniciowym DNA z dobrze scharakteryzowaną specyficznością sekwencji. TR rozpoznaje sekwencję AGGTCA, do której może wiązać się jako monomer. Ta sekwencja służy również jako pół-miejsce dla homodimerów TR, jak również heterodimerów z receptorem retinoidu X (RXR) (5). RXR zwiększa powinowactwo TR do wiązania DNA, a także ogranicza wiązanie do podzbioru układów pół-miejscowych, których wiązanie przez heterodimer TR / RXR jest energetycznie korzystne. Najbardziej stabilne wiązanie zachodzi na klasycznym elemencie odpowiedzi tarczycy DR4 (TRE), w którym dwa pół-miejsca są bezpośrednio powtarzane z odstępem 4 pz (6). Określono podstawę strukturalną tej wiążącej preferencji (7). W genie docelowym zawierającym TRE, wiązanie TH działa jako przełącznik pomiędzy stanami represyjnymi i aktywowanymi (rysunek 1) (8). Geny, które są związane heterodimerami TR / RXR i potencjalnie homodimery TR, są aktywnie represjonowane przy braku TH. Funkcja represji znajduje się w C-końcowej domenie wiążącej ligand, która wiąże się z koreresorem jądrowym receptora rdzenia receptora jądrowego (N-CoR) i mediatorem wyciszania receptorów retinoidowych i tarczycy (SMRT) (9), które zakotwiczają duże kompleksy wielobiałkowe zawierające aktywność deacetylazy histonowej (HDAC) i pośredniczą w represji niezależnej od liganda
[patrz też: repertuar kina polonez, choroba wysokościowa, choroba dwubiegunowa objawy ]