Cytoplazmatyczna nukleofosminina w ostrej białaczce szpikowej z normalnym kwasem ad 9

Mutacje były heterozygotyczne i były związane tylko ze złośliwym klonem, ponieważ nie były obecne w próbkach szpiku kostnego od pięciu pacjentów w pełnej remisji. Mutacje obserwowano w szerokiej gamie kategorii FAB NPMc + AML, a nawet w przypadkach z nieprawidłowym kariotypem lub ekspresją CD34 (Tabela i Dodatek 1C). Wszystkie nowotwory NPMc-AML i nowotwory inne niż AML miały sekwencje NPM typu dzikiego. Transfekcja zmutowanego NPM
W celu sprawdzenia, czy mutacje w egzonie NPM 12 spowodowały dyslokację cytoplazmatyczną NPM, komórki NIH-3T3 przejściowo transfekowano wektorami ekspresyjnymi kodującymi typu dzikiego i zmutowane allele połączone z EGFP. Mikroskopia konfokalna wykazała lokalizację jąderkowych białka EGFP-NPM typu dzikiego. Zmutowana postać NPM została przemieszczona do cytoplazmy (Figura 4D i Dodatek Dodatek 1D) – odkrycie sugerujące, że zdarzenie genetyczne korelowało z lokalizacją subkomórkową NPM.
Dyskusja
Stwierdziliśmy, że cytoplazmatyczne NPM jest cechą charakterystyczną odmiennego typu AML, który stanowi około jedną trzecią przypadków pierwotnej AML u dorosłych (z wyłączeniem podtypu FAB M3). Pacjenci z tym typem AML mają prawidłowy kariotyp, zmutowany gen NPM i stosunkowo dobrą odpowiedź na chemioterapię indukcyjną. Ponadto u pacjentów z AML, którzy mieli prawidłowy kariotyp, stwierdzono cytoplazmatyczną NPM w około 60 procentach. Nasze odkrycia są ważne, ponieważ żadna chromosomalna rearanżacja nie jest widoczna przez standardowe kariotypowanie w 40 do 50 procent przypadków AML, i niepewność obala niektóre z cech biologicznych i klinicznych u tych pacjentów.
Mutacje w eksonie 12 NPM i wynikające z tego przesunięcie NPM do cytoplazmy są najbardziej specyficznymi i częstymi zdarzeniami, które odkryliśmy w AML z prawidłowym kariotypem. Mutacje genów FLT3 255,26 i CEBPA 27 lub samo-fuzję MLL28 występują również w pierwotnej AML z prawidłowym kariotypem lub nawracającymi zaburzeniami genetycznymi23,29 oraz w AML wtórnej30. Nieprawidłowości chromosomów stwierdziliśmy w około 14 procentach przypadków NPMc + AML są prawdopodobnie wtórne, o czym świadczy częste występowanie komórek z nieprawidłowym kariotypem jako subklonów w populacji o prawidłowym kariotypie i podobieństwie do rodzaju i częstości wtórnych zmian chromosomalnych w AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi.31
Wewnętrzna duplikacja tandemowa FLT3 była obserwowana dwukrotnie częściej w przypadkach NPMc + AML, jak miało to miejsce w przypadku NPMc-AML, co sugeruje, że mutacje FLT3 i NPM są połączone mechanistycznie. NPMc + AML ma negatywny wpływ na CD34, ma szerokie spektrum morfologiczne i wykazuje udział w wielu poziomach. Te cechy mogą odzwierciedlać wyprowadzenie tego typu AML z nielicznych komórek macierzystych hematopoetycznych z ujemnym względem linii markera, CD34-ujemnych, w szpiku kostnym.32 Alternatywnie, CD34 może być regulowany w dół w wyniku transformacji białaczkowej.
W naszych doświadczeniach z transfekcją ustalono przyczynową zależność między mutacjami NPM i dyslokacją cytoplazmatyczną NPM, zgodnie z danymi ze zmutowanego NPM szczura wykazującymi, że region C-końcowy (w szczególności reszty tryptofanu w pozycjach 286 i 288) jest niezbędny do lokalizacji jądra NPM .33 Wszystkie przewidywane białka kodowane przez sześć wariantów mutacji u naszych pacjentów zostały zmienione w co najmniej jednej z kluczowych reszt tryptofanu w pozycjach 288 i 290.
NPMc + AML może pochodzić z małego, niewykrywalnego podzbioru pluripotencjalnych hematopoetycznych komórek macierzystych, które zwykle zawierają zmutowaną formę NPM
[więcej w: izotek opinie, choroby układu krwiotwórczego, fitolizyna w ciąży ]
[hasła pokrewne: ciśnienie krwi normy, ciśnienie krwi tabela, ciśnienie skurczowe ]