choroby skóry rumień wędrujący

Wiązanie TH indukuje zmianę konformacji, która destabilizuje wiązanie rdzenia-prostownika i które sprzyja wiązaniu koaktywatorów transkrypcyjnych, z których kilka posiada aktywność acetylotransferazy histonowej (10). Ten dobrze zrozumiany mechanizm, za pomocą którego TH pozytywnie reguluje ekspresję genu, powinien być całkowicie zniesiony w zmutowanej myszy generowanej przez Shibusawa i in. (4). Rycina Charakterystyka pozytywnej regulacji ekspresji genów przez TH. Wiązanie TH z TR wyzwala przejście od wiązania korektora rdzeniowego (CoR) do wiązania koaktywatora (CoA) na TRE w DNA. Negatywna regulacja ekspresji genów przez TH: nie tak prosta Jednak, podczas gdy pozytywna regulacja ekspresji genu przez TH jest ładnie wyjaśniona przez ten model, TH również zmniejsza liczbę licznych genów. Rzeczywiście, prawdopodobnie najważniejszym fizjologicznym działaniem TH jest negatywna regulacja ekspresji genu tyreotropiny (TSH) w przysadce mózgowej, która jest krytyczna dla normalnej funkcji osi podwzgórze-przysadka-tarczyca. Mechanizm regulacji negatywnej nie jest dobrze poznany i postulowano kilka zasadniczo różnych modeli. W jednym modelu TR wiąże się bezpośrednio, poprzez jego domenę wiążącą DNA, z. Ujemnym. TRE (nTRE) w genie regulowanym ujemnie. Zasadniczo może to po prostu obejmować odwrócenie zależnego od ligandu przejścia pomiędzy korektorem a wiązaniem koaktywatora (Figura 2a). Rzeczywiście, w TSH zidentyfikowano nTRE. gen podjednostki (11) i wykazano zależną od TH rekrutację aktywności HDAC w pobliżu tego nTRE (12). Zmutowana mysz uszkodzona w wiązaniu DNA przez TR-. opisany przez Shibusawę i wsp. (4) dostarcza pierwszy test tego modelu in vivo, a niepowodzenie TH w supresji TSH u tych myszy silnie potwierdza wniosek, że negatywna regulacja genu TSH przez TH wymaga wiązania DNA przez TR. Ryc. 2 Potencjalne mechanizmy negatywnej regulacji ekspresji genów przez TH. (a) Wiązanie TH z TR powoduje przejście od koaktywatora do wiązania korelatora na nTRE w DNA. Mechanizm ten bezwzględnie wymaga bezpośredniego wiązania DNA przez TR. (b) Wiązanie TH z TR powoduje przejście od koaktywatora do wiązania korelatora w kontekście oddziaływania białko-białko, pokazanego tu z kompleksem AP-1 (jun / fos). (c) Wiązanie TH z TR rekrutuje koaktywator z dala od czynnika związanego z DNA, takiego jak AP-1. Ale jaki jest mechanizm tego odwrócenia paradygmatu przełączania. In vitro, TH wyraźnie destabilizuje wiązanie korepresorów N-CoR i SMRT i stabilizuje wiązanie koaktywatorów. Jedną z możliwości jest to, że miejsce wiążące nTRE może allosterycznie zmieniać konformację TR, tak że wiązanie korektora jest obecnie preferowane w obecności TH. Alternatywnie, inny zestaw koaktywatorów i korepresorów może być zaangażowany w represję zależną od liganda
[podobne: choroba wieńcowa objawy, codzienność w niepłodności, choroba dekompresyjna ]